Trastorno de Crecimiento y Desarrollo

TALLA BAJA

El retraso de crecimiento es un problema médico frecuente, representa alrededor del 50% de las consultas endocrinológicas de niños y adolescentes. Sin embargo, sólo un pequeño porcentaje de éstos presenta una enfermedad al ser evaluados en el contexto familiar o de su grupo étnico.

Definición: Se considera que un paciente tiene talla baja cuando su relación talla/edad está dos desviaciones estándar (DS) bajo el promedio poblacional esperado para su edad y sexo, o por debajo del percentilo tres. El 80% de una población de niños cuya talla está entre -2 y -3 DS corresponde a una variante normal (talla baja familiar o constitucional). En cambio, la mayoría de los que están bajo 3 DS tienen una talla baja patológica. Por otra parte independiente del percentilo talla/edad en que esté un niño, si la velocidad de crecimiento medida durante un período mínimo de 6 meses de observación, está bajo el percentilo 10 de las curvas de crecimiento de Tanner, ese niño presenta un serio trastorno en su crecimiento. Entre los 4 y 10 años de edad debe considerarse anormal un incremento menor de 4,5 cm/año.

Talla baja de inicio prenatal

Se considera retraso de crecimiento intrauterino cuando el peso y/o talla de nacimiento está bajo el percentilo 10 para su edad gestacional. Las causas son múltiples (Tabla 1), pueden ser de origen materno, utero-placentarias, fetales y en un alto porcentaje desconocidas (idiopático).

El crecimento posnatal es variable dependiendo de la causa, en un 60% muestran un crecimiento recuperacional (catch up growth) en los dos primeros años. El resto habitualmente quedan con talla baja y no alcanzan el potencial genético.

Talla baja de inicio postnatal.

Las principales causas de retraso en este período se encuentran enumeradas en la Tabla 2. Dentro de los retrasos de crecimiento postnatal con segmentos corporales proporcionados están las variantes normales, las enfermedades sistémicas no endocrinas y las alteraciones hormonales, siendo las dos primeras los cuadros más frecuentes. A continuación analizaremos brevemente las principales causas de talla baja.

Retraso de talla constitucional

Se aplica este término a niños que son pequeños porque tienen una maduración más lenta que lo normal. Se ve preferentemente en varones con talla de nacimiento normal, que desaceleran su velocidad de crecimiento despúes de los 6 meses, estabilizando su curva alrededor de los dos a tres años. Posteriormente crecen con velocidad normal, por un canal situado por debajo de -2 DS pero paralelo a la curva normal. La talla y edad ósea se atrasan proporcionalmente entre 2 y 4 años. El inicio puberal es más tardío que el de sus pares, logrando una talla final de acuerdo a su carga genética. Puede o no existir el antecedente de retardo del desarrollo puberal en los padres u otros familiares cercanos. Habitualmente no requieren tratamiento, puesto que el pronóstico de talla es normal, a menos que presenten conflictos emocionales importantes por su talla baja y que no respondan a la terapia psicológica. Cuando en un paciente coexisten talla baja constitucional y talla baja familiar, el pronóstico es más incierto y las predicciones de tallas pueden sobreestimar la talla final.

Retraso de talla familiar

Es probablemente la causa más común de talla baja. Estos niños son pequeños porque su carga genética así lo determina. La talla de nacimiento es normal o baja, desaceleran su crecimiento en los primeros años de vida, para continuar posteriormente con velocidad normal baja, creciendo por un canal entre 2 DS y 3 DS por debajo de la mediana. La edad ósea es concordante con la edad cronológica y sobrepasa la edad de talla. Se define edad talla a la edad a la cual el promedio de los niños normales alcanzan la talla del sujeto en estudio. La pubertad se inicia a la edad habitual y la talla final es baja, pero concordante con la carga genética familiar. Toda la evaluación de laboratorio es normal.

No se ha encontrado tratamiento que modifique significativamente su talla final.

Deprivación psicosocial

Este cuadro fue inicialmente descrito en niños internados en hogares institucionales u orfanatos, que presentaban un grave retardo de crecimiento a pesar de tener un aporte nutricional adecuado y ninguna causa orgánica pesquisable. Su evaluación endocrina demostró ausencia de reserva hipofisiaria para hGH y ACTH y niveles bajos de IGF-1, situación que se revertía al trasladarlos a un ambiente acogedor. Se ha planteado la existencia de un mecanismo psiconeuroendocrino, que involucra corteza, hipotálamo e hipófisis.

En general, se presenta en niños mayores de tres años con talla baja y crecimiento subnormal. La historia de deprivación es difícil de obtener y se debe buscar en niños insertos en ambientes familiares disfuncionales, deprivados de afecto, con padres alcohólicos, drogadictos o con enfermedades psiquiátricas. Los niños habitualmente presentan alteraciones del sueño (insomnio, deambulación nocturna), alteraciones en la conducta alimentaría tales como anorexia, bulimia, pica, polidipsia. Si se sospecha el diagnóstico, deben buscarse en forma dirigida evidencias del maltrato físico que puede acompañarlo. El diagnóstico habitualmente es por descarte y muchas veces la evolución clínica favorable que presentan estos pacientes cuando se hospitalizan para descartar causas orgánicas, apoya esta etiología. No siempre se demuestra una falla hipofisiaria.

Desnutrición

A nivel mundial, la desnutrición es lejos la causa más común de retraso de crecimiento, pues dos tercios de la población mundial está subnutrida. La falta de nutrientes también puede ser provocada por restricción calórica voluntaria (adolescentes temerosas de ser obesas, bailarinas de ballet, gimnastas), por cuadros psiquiátricos (anorexia nervosa) o por anorexia secundaria a enfermedades crónicas. La desnutrición también puede ser secundaria a pérdidas exageradas, como ocurre en los síndromes de mal absorción, o bien a un gasto metabólico muy alto no suficientemente cubierto con una alimentación habitual (cardiopatías, cuadros infecciosos crónicos).

En el caso de desnutrición proteica grave (Kwashiorkor), se produce resistencia a la hGH, se encuentra elevada y bajos los niveles de IGF-1, situación que se revierte con el aporte de nutrientes. En la desnutrición calórico-protéica se han encontrado niveles normales o bajos de hGH y de IGF-1.

Asociado a la desnutrición calórico-proteica puede existir un déficit de micronutrientes, como vitaminas, zinc, fierro, entre otros. En relación a la carencia de zinc, no sólo se ha descrito retraso del crecimiento pondoestatural, sino también retraso puberal. Este déficit debe sospecharse en pacientes con malabsorción, con acrodermatitis enteropática o en aquellos niños que tienen una ingesta pobre en carnes rojas y/o rica en fosfatos y fitatos que impiden su absorción.

Enfermedades sistémicas no endocrinas

Cualquier enfermedad crónica puede interferir en el crecimiento y condicionar una talla baja final. Estos retrasos de crecimiento son proporcionados, generalmente con velocidad de crecimiento subnormal, relación peso/talla disminuída y edad ósea atrasada con respecto a la cronológica.

 

Figura 1 Dos hermanas mellizas de 15 años portadoras de enfermedad celíaca.

 

Enfermedades gastrointestinales: los síndromes de malabsorción y enfermedades inflamatorias crónicas producen un grave retardo del crecimiento. Las primeras a través de pérdidas fecales y las segundas principalmente por anorexia. No siempre existe historia de diarrea, debiendo descartarse estas enfermedades en el estudio de los niños con talla baja, especialmente si se acompaña de retraso de edad ósea importante. En el caso de la enfermedad celíaca, el retraso de crecimiento puede ser la primera manifestación clínica. Estudios realizados en Europa, han encontrado que un 5 a 20% de niños que consultan por trastorno de crecimiento, no seleccionados, tienen enfermedad celíaca. Otras trastornos que pueden interferir en la absorción intestinal son parasitosis masivas, especialmente giardiasis. Las enfermedades hepáticas crónicas, tales como cirrosis e ictericias colestásicas, también producen retraso de crecimiento. La Figura 1 muestra 2 hermanas mellizas de 15 años que consultan por talla baja severa y ausencia de desarrollo puberal. Además tenían antecedente de diarrea crónica, cuyo estudio demostró una enfermedad celíaca.

Enfermedades cardiacas: entre éstas destacan las cardiopatías congénitas cianóticas y las con cortocircuito de izquierda a derecha con hipertensión pulmonar. El mecanismo por el cual se afecta el crecimiento es probablemente multifactorial, incluyendo hipoxia tisular, aumento del gasto energético, disminución de ingesta e infecciones respiratorias frecuentes.

Enfermedades respiratorias: dentro de las enfermedades respiratorias, los sindromes bronquial obstructivos crónicos, especialmente cuando requieren de terapia corticoidal, son causa importante de frenación del crecimiento. Otra enfermedad que debe descartarse es la fibrosis quística, que compromete el crecimiento pondoestatural no sólo a través del compromiso bronquial y bronquiectasias, sino también por la malabsorción secundaria a insuficiencia pancreática.

Nefropatías crónicas: producen trastornos del crecimiento a través de diversos mecanismos: defectos de concentración (diabetes insípida nefrogénica); acidosis tubular renal (no hay correlación entre el grado de acidosis y la gravedad del retraso, acidosis leves o parcialmente compensadas pueden provocar intensos retrasos del crecimiento, especialmente si se acompañan de pérdidas de bases, Na +, K+ y Ca + +; nefropatías con alteraciones del metabolismo del calcio y fósforo (diabetes fosfatásica, síndrome de Fanconi); síndrome de Bartter; insuficiencia renal.

Infecciones crónicas: en países subdesarrollados, las infecciones crónicas, especialmente la tuberculosis y las parasitosis masivas, aún son causa de retardo de crecimiento.

Anemias: las ferroprivas, hipoplásicas (tipo Fanconi), hemolíticas (talasemia), se asocian a retraso de crecimento, explicado por:hipoxia tisular, mayor gasto energético por el sistema cardiovascular, mayores demandas por aumento en la hematopoyesis. Además, el fierro participa en diversos procesos enzimáticos que inciden en forma directa en el crecimiento tisular.

Por lo tanto, en todo niño con retraso del crecimiento debe realizarse una rigurosa anamnesis y examen físico, orientadas a buscar patologías crónicas sistémicas subclínicas y descartarlas a través del estudio de laboratorio.

 

Retrasos de talla de causa endocrina. Son poco frecuentes, representan entre un 5% a 10% de todos los casos de retraso de crecimiento.

Déficit de hormona de crecimiento (hGH). Se presenta más en varones que en niñas (4:1). Representa un grupo heterogéneo de desórdenes secundarios a defectos congénitos o adquiridos de la secreción o acción de la hGH Las formas adquiridas presentan a menudo otros déficit asociados, especialmente diabetes insípida.

La mayoría de los defectos congénitos se debe a falla hipotalámica y son esporádicos, aunque se han descrito casos autosómicos recesivos o recesivos ligados al cromosoma X. La incidencia estimada del déficit idiopático es de 1 en 5.000 niños. Aproximadamente el 65% de ellos tienen antecedentes de complicaciones de la gestación o perinatales.

 

Figura 3 Fascies características de déficit de Hormona de Crecimiento

 

El déficit de hGH se debe sospechar en niños con retraso de talla proporcionada, velocidad de crecimiento disminuída (Ver Curva de Crecimiento en Figura 2), índice peso/talla normal o alto, distribución troncal de la grasa, especialmente sobre pectorales y abdomen, facies característica (Figura 3) sólo si el déficit se presenta desde los primeros meses de vida (frente amplia, abombada, macizo facial poco desarrollado, nariz cóncava, mejillas redondeadas, mentón poco desarrollado y voz aguda). Pueden tener defectos de la línea media facial, tales como labio leporino, incisivo único, úvula bífida. Los varones habitualmente presentan micropene. La hipoglicemia, particularmente en el período neonatal, es frecuente en los déficit combinados de hGH y ACTH. El desarrollo intelectual habitualmente es normal, salvo en los casos que han presentado hipoglicemias graves en edades tempranas.

La pubertad está siempre retrasada, aun en los déficit aislados de hGH, y se inicia cuando la edad ósea alcanza los 12-13 años en el varón y aproximadamente los 11 años en la mujer.

El déficit adquirido de hGH se debe sospechar en cualquier niño con velocidad de crecimiento disminuída, especialmente con una relación peso/talla normal o aumentada. En estos casos, siempre se debe descartar procesos expansivos intracraneanos, siendo el craneofaringioma el tumor más frecuente.

El diagnóstico bioquímico del déficit de hGH es cada vez más complejo, actualmente se le da mucha importancia a los aspectos auxiológicos característicos de este cuadro.

Antes de efectuar el estudio de secreción de hGH debe descartarse hipotiroidismo e investigar deprivación psicosocial, ya que ambos cuadros disminuyen la respuesta de hGH a los estímulos. El diagnóstico se confirma al obtener una respuesta deficiente de hGH, < 10 ng/ml, en dos pruebas de estímulo (hipoglicemia insulínica, clonidina, L-Dopa, arginina). Los pacientes de ambos sexos, mayores de 3 años, deben recibir desde 48 horas antes del examen 40 ug/dia de etinilestradiol.

En todo paciente con déficit demostrado de hGH se debe evaluar el resto de su función hipofisiaria y descartar una causa orgánica, a través de estudios neuro-oftalmológico, radiográfico (TAC) o resonancia nuclear magnética. La medición de IGF-1 y IGFBP-3 bajas orientan el diagnóstico en el estudio inicial, debido a que están bajas cuando hay déficit de hGH, y sirven como pronóstico de respuesta a la administración de hGH exógena. El tratamiento de sustitución con hGH sintética y su seguimiento deben hacerse bajo la supervisión de un centro especializado.

Déficit de hormonas tiroideas. El hipotiroidismo produce un grave retardo del crecimiento y desarrollo óseo y neurológico; este último se compromete en forma generalmente irreversible si el trastorno se presenta antes de los dos años de edad y no se detecta y corrige precozmente.

La forma congénita, tiene talla normal al nacer, con rápido deterioro postnatal del crecimiento estatural y del desarrollo psicomotor. En el hipotiroidismo adquirido, el primer signo notorio es la frenación del crecimiento, pudiendo pasar inadvertidos los otros síntomas de hipofunción, como constipación, intolerancia al frío, piel seca, somnolencia, bradicardia. El mecanismo por el cual el hipotiroidismo frena el crecimiento es poco conocido, aunque se ha demostrado que la respuesta de la hGH a los estímulos está disminuida, los niveles de IGF-1 están bajos y a nivel del cartílago existe una respuesta subóptima a la IGF-1.

Este diagnóstico se debe plantear en todo niño que tenga una velocidad de crecimiento inadecuada, con retardo de edad ósea incluso mayor que el compromiso de la talla, pudiendo o no presentar otros síntomas de hipofunción tiroidea. Si el hipotiroidismo es de larga evolución produce un retraso de talla desproporcionado, por mayor compromiso de extremidades (SS/Si mayor que lo esperado para la edad).

El diagnóstico se confirma midiendo T4L y TSH. El hallazgo de T4L baja con aumento de TSH confirma hipotiroidismo primario. La coexistencia de niveles bajos de T4L con TSH normal o baja, orienta hacia un hipotiroidismo secundario o terciario. En estos casos debe investigarse el resto de la función hipofisiaria y descartar causas orgánicas mediante TAC cerebral. El tratamiento es con L-tiroxina en dosis que varían según la edad, debiendo ajustarse periódicamente de acuerdo a la respuesta clínica y bioquímica (T4-TSH).

 

Exceso de glucocorticoides. Raras veces es por aumento de la producción endógena de glucocorticoides, habitualmente es secundario a terapias con dosis farmacológicas de glucocorticoides. El mecanismo por el cual el exceso de glucocorticoides altera el crecimiento es múltiple, además del impacto metabólico general, producen un balance nitrogenado negativo, disminuyen la secreción de hGH, además de disminuir la síntesis hepática de IGF-1, antagonizan su acción en la periferia. Aparentemente estos dos últimos son los efectos más importantes. El retraso de talla habitualmente es la primera manifestación y a veces la única; posteriormente aparecen obesidad, hipertensión arterial, facies de luna, distribución de grasa troncal, atrofia muscular y de piel, entre otros. Debe descartarse en todo niño obeso con mal ritmo de crecimiento, puesto que el obeso exógeno habitualmente es más grande que lo esperado para la carga genética. El diagnóstico de hipercortisolismo endógeno se confirma midiendo cortisol libre urinario en orina de 24 horas.

La frenación del crecimiento asociado a la administración exógena habitualmente ocurre con dosis iguales o mayores a 15 mg/m2 de superficie corporal de cortisol o equivalentes. Hay que recordar que la forma de administración influye en el efecto, en general, el crecimiento se compromete menos en niños que reciben dosis únicas diarias o en días alternos.

 

Anomalías Genéticas

Disgenesia gonadal o síndrome de Turner. Tiene una incidencia estimada de en 1 por 1500 a 1 en 4000 recién nacidas. Alrededor de un 60% de los pacientes tienen la forma clásica de disgenesia gonadal 45 XO y todas las características somáticas típicas (Figuras 4 y 5) (nevos pigmentados, cuello corto y ancho, implantación baja del pelo, orejas prominentes, deformaciones torácicas, aréolas separadas, coartación aórtica, cúbito valgo, clinodactilia, malformaciones renales, etcétera). El resto corresponde a distintos tipos de mosaicos, isocromosomas u otras anomalías estructurales de uno de los cromosomas X, cuya única manifestación puede ser el retraso de talla, motivo por el cual debe realizarse cariotipo en toda niña con retraso de talla en la cual no exista otra causa aparente.

El retardo de crecimiento de las disgenesias se caracteriza por talla de nacimiento normal o baja, con un canal de crecimiento que puede ser normal los primeros años, alejándose de la mediana a medida que se acerca a la edad puberal. Estas pacientes no presentan el estirón puberal. La edad ósea habitualmente es concordante con la edad cronológica. El uso de hGH mejora la talla final de estas pacientes, ya sea sola o asociada a anabólicos.

 

Figura 4	Figura 5
Fascies y tronco característico de Sindrome de Turner.

 

 

Figura 6 Alteraciones frecuentes en la acondroplasia.

 

Enfermedades constitucionales óseas. Este concepto involucra todas los cuadros que comprometen el crecimiento y desarrollo de los huesos o cartílagos (osteocondrodisplasias, disostosis), además de todas las alteraciones cromosómicas que producen un trastorno primario del metabolismo del calcio y fósforo (raquitismos) y de carbohidratos complejos (mucopolisacáridos). En la actualidad se conocen mas de 100 tipos diferentes de displasias esqueléticas, y aunque la mayoría se diagnostica al nacer, existen algunas que se expresan o se diagnostican en forma posnatal. La mayoría de las displasias esqueléticas tienen antecedentes familiares de talla baja (puesto que muchas son dominantes) y malformaciones óseas evidentes. Las formas moderadas pueden sospecharse sólo por alteración de la proporción de los segmentos corporales o anormalidad en el metabolismo calcio-fósforo.

La relación entre los segmentos corporales varía según la enfermedad, existiendo algunas displasias que comprometen preferentemente las extremidades (acondroplasia, hipocondroplasia (Figura 6) discondrostosis, displasia epifisiaria múltiple, condroplasia metafisiaria), mientras que otras afectan tronco y extremidades (mucopolisacaridosis, displasia condroectodérmica, displasia espondiloepifisiaria, acondrogénesis, endocondromatosis múltiple). Cuando se sospecha alguna de estas enfermedades, el estudio radiológico de craneo, huesos largos, pelvis y columna ayuda al diagnóstico.

 

 

 

Método de estudio del paciente con talla baja 

La historia clínica debe estar orientada a investigar:

1. Patologías del embarazo, ingestión de drogas en este período (tabaco, alcohol) estado nutritivo materno, tipo de parto. Antecedentes de peso y talla de nacimiento y patología perinatal.
2. Historia nutricional y mórbida del paciente, uso de medicamentos, desarrollo psicomotor.
3. Edad de aparición del retardo de crecimiento, en lo posible confeccionar una curva de crecimiento retrospectiva para detectar el inicio de la desaceleración.
4. Antecedentes familiares: talla de ambos padres y hermanos e investigar sus respectivas edades de inicio puberal. Patologías familiares tales como retraso de talla, alteraciones óseas, enfermedades genéticas o endocrinas. Evaluar el ambiente psicosocial del niño.

En el examen físico dirigídamente:

1. Efectuar evaluación antropométrica (peso, talla, circunferencia craneana, SS/SI, envergadura) y determinar velocidad de crecimiento.
2. Buscar estigmas genéticos o facies características.
3. Buscar evidencias de disfunción endocrina (hipotiroidismo, hipercortisolismo, déficit de GH), realizar examen de fondo de ojo.
4. Determinar grado de desarrollo puberal según el método de Tanner.
5. Estimar la carga genética.

Estudio de laboratorio: se orientará de acuerdo a la sospecha clínica.

Para los retrasos de talla severos (bajo 3 DS) o bien con velocidad de crecimiento bajo p10 de la curva de Tanner, y sin orientación diagnóstica se sugiere el siguiente estudio:

• Sangre: hemograma y VHS, creatinina, gases venosos, Na, K, CI, calcio, fósforo, fosfatasas alcalinas, albúmina, anticuerpo antiendomisio y/o antigliadina, T4 L, TSH, IGF-1, IGFBP-3.
• Orina: orina completa, pH urinario en ayunas.
• Radiografía de carpo, para edad ósea.
• Si es niña cariotipo.

Una vez descartada la presencia de enfermedades sistémicas, el paciente debe ser derivado al especialista.

 

Pubertad retrasada

Definición y generalidades.

Se considera retardo puberal a la ausencia de caracteres sexuales secundarios a una edad en la cual el 95% de los sujetos de esa población ya ha iniciado la maduración sexual, por lo que la edad límite puede variar de una población a otra. En general se considera retraso puberal en las niñas si a los 13 años no existe desarrollo mamario y en los varones si a los 14 años no presentan crecimiento testicular (> de 4 ml de volumen o > de 2.5 cm de diámetro), independiente de la presencia o no de vello púbico. También debe considerarse anormal si transcurren más de 4 a 4.5 años entre el primer signo puberal y la menarquia, o si los varones tardan más de cinco años en alcanzar un completo desarrollo sexual.

La pubertad retrasada, a diferencia de la pubertad precoz, es un cuadro más frecuente en hombres que en mujeres, que puede ser una variante normal del desarrollo (retraso constitucional) o bien expresión de una gran variedad de enfermedades crónicas sistémicas, endocrinas o cuadros genéticos (Tabla 3).

El retraso puberal puede deberse a una falla funcional u orgánica a nivel hipotálamo-hipófisisiario o bien por un trastorno gonadal. En el primer caso no existe la activación del eje hipotálamo-hipófisis propia de la pubertad, permaneciendo estos individuos con concentraciones bajas de gonadotrofinas y esteroides sexuales (hipogonadismos hipogonadotróficos); en el segundo caso, cuando la alteración radica a nivel gonadal, ocurre activación normal del eje hipotálamohipofisiario, pero la gónada no produce los esteroides sexuales, estableciéndose un estado de aumento permanente de gonadotrofinas en respuesta a concentraciones subnormales de estradiol o testosterona (hipogonadismos hipergonadotróficos).

 

Hipogonadismos hipogonadotróficos (Falla hipotálamo-hipofisiaria).

Retardo constitucional del crecimiento y desarrollo puberal. De los retrasos puberales con gonadotropinas bajas o inapropiadamente normales para el nivel de esteroides sexuales, el retraso constitucional es la causa más frecuente. Se produce por una maduración normal, aunque más tardía del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal. En un 65% existe el antecedente familiar de pubertad retrasada. Habitualmente son niños con talla baja evidenciada desde los dos a tres años de edad, con velocidad de crecimiento normal durante el período prepuberal, pero subóptima para la edad en etapa peripuberal. Son proporcionados, su edad ósea es menor que la cronológica pero concordante con la edad de talla. La mayoría de los adolescentes varones con retraso constitucional inician pubertad cuando alcanzan una edad ósea entre 12 y 14 años y las niñas cuando su edad ósea es entre 11 y 13 años. A diferencia de los déficit de gonadotrofinas, el retraso de constitucional generalmente se asocia a adrenarquia mas tardía. El diagnóstico es de exclusión, debiendo siempre descartarse patologías asociadas a sub-nutrición crónica.

Habitualmente no requiere de tratamiento, salvo que ésta situación le provoque trastornos psicológicos y de adaptación con sus pares.

 

Deficiencias funcionales de gonadotrofinas

Las enfermedades crónicas sistémicas, particularmente si se asocian a desnutrición, son causa frecuente de retraso puberal. En general bajas de peso que se asocien a índices de peso/talla < a 80%, puede producir déficit de gonadotrofinas, situación que revierte una vez recuperado el peso, aunque en un período variable. Habitualmente son niños con mal ritmo de crecimiento pondoestatural, índice peso/talla disminuído, cuya historia y examen clínico no siempre orienta al diagnóstico, por lo que la evaluación de todo retraso puberal debe incluir exámenes orientados a descartar estas patologías digestivas (fibrosis quística, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn), renales (insuficiencia renal, síndrome nefrótico), hematológicas (anemia de células falciforme, talasemia), cardíacas y respiratorias.

Debe recordarse que un entrenamiento físico excesivo (10 a 12 horas semanales en niños prepúberes), como puede presentarse en bailarinas de ballet, atletas o gimnastas, no sólo puede retardar la pubertad, sino también disminuir el estirón puberal y dejar tallas finales menores que las esperadas. El estrés psíquico también pueden ser causa de retraso de la pubertad. Particular relevancia en este sentido tienen los trastornos del apetito (anorexia nervosa o bulimia), que presentan una prevalencia creciente en población adolescente y el cuadro clínico no siempre es evidente. El uso de mariguana habitualmente se asocia a ginecomastia, sin embargo también puede producir retraso puberal.

Diversos trastornos endocrinos pueden producir hipogonadismo hipogonadotrófico, entre ellos el hipotiroidismo adquirido es una de las causas mas frecuente. Otras causas son el déficit de hormona de crecimiento particularmente cuando es parcial, la diabetes mellitus, hiperprolactinemia, síndrome de Cushing e insuficiencia suprarrenal.

Hipopituitarismo. El trastorno puede ser congénito (por defectos de desarrollo del SNC) o adquirido. Si el trastorno es congénito los pacientes se presentarán con facies inmadura, mal ritmo de crecimiento, índice peso/talla en rango de sobrepeso u obesidad, con distribución de grasa de predominio troncal, evidencias clínicas de hipotiroidismo y/o hipocortisolismo y/o diabetes insípida y micropene. Dentro de los defectos de la línea media del hipotálamo, es importante recordar la displasia septo-óptica, producida por una malformación del prosencéfalo. Se caracteriza por compromiso del nervio óptico (ceguera parcial o total, nistagmo pendular) e hipopituitarismo.

El hipopituitarismo aún sin compromiso de gonadotrofinas, al igual que la deficiencia aislada de hormona de crecimiento, puede producir retraso puberal, la cuál se iniciará espontáneamente cuando la edad ósea esté entre los 11 a 13 años.

En las formas adquiridas es indispensable descartar tumores del SNC. Los tumores hipotálamo-hipofisiarios, al igual que los defectos del desarrollo del SNC, habitualmente afectan la secreción de otras hormonas hipofisiarias, especialmente hGH, TSH y vasopresina, de modo que en general son niños con mal ritmo de crecimiento y diabetes insípida (polidipsia y poliuria), con o sin evidencias de hipertensión endocraneana y/o compromiso de campo visual. El craneofaringeoma es el tumor cerebral más frecuente asociado a disfunción hipotálamo-hipofisiaria.

Hiperprolactinemia. El aumento de prolactina (PRL) es una causa poco frecuente de hipogonadismo en la adolescencia. Además de retraso en el inicio o progresión puberal, la hiperprolactinemia puede producir amenorrea y/o galactorrea. El mecanismo a través del cual el aumento de PRL produce trastorno del desarrollo es múltiple, ejerciendo su efecto a nivel gonadal, hipofisiario e hipotalámico. Habitualmente este aumento es secundario a un adenoma productor de PRL (prolactinoma), aunque cualquier tumor que comprima el tallo hipofisiario, puede producir alza de prolactina. Numerosas drogas, que disminuyen la dopamina o bloquean sus receptores producen hiperprolactinemia funcional, tales como reserpina, alfa-metildopa, fenotiazinas, butirofenonas, metoclorpramida, sulpiride, estrógenos entre otras. También puede observarse hiperprolactinemia en hipotiroidismo e insuficiencia renal. En general, niveles plasmáticos de prolactina menores de 100 ng/ml son funcionales; entre 100 y 250 ng/ml orientan a un microadenoma y niveles mayores a un macroadenoma (mayor de 10 mm de diámetro). Una vez descartada la posibilidad de hipotiroidismo, insuficiencia renal y uso de drogas como causa de la hiperprolactinemia, debe realizarse TAC o resonancia nuclear magnética de cerebro para descartar la causa orgánica. El tratamiento de primera elección, incluso en los macroprolactinomas, es el uso de agonistas de dopamina, con lo que se disminuyen los niveles plasmáticos de PRL y se reduce el tamaño tumoral. La única excepción para esta conducta terapéutica, son los macroprolactinomas con compromiso de campo visual, en cuyo caso la cirugía es prioritaria.

Déficit aislado de gonadotrofina o síndrome de Kallmann. Es un cuadro congénito, producido por un defecto en la migración de las neuronas neurosecretoras desde la placa olfatoria al hipotálamo medio basal, lo que se traduce en un déficit parcial o total de la secreción de LHRH. Puede ser esporádico o familiar. Las formas familiares habitualmente tienen herencia autosómica dominante, aunque también se han descrito con herencia autosómica recesiva o ligada al cromosoma X. Afecta 4 veces más a hombres que mujeres. Tiene una prevalencia aproximada de 1/7500 hombres y 1/50000 mujeres. Debe sospecharse en pacientes con retardo puberal, sin compromiso de la talla, que pueden o no presentar: hipo o anosmia, defectos de la línea media facial (incisivo único, paladar ojival, labio leporino) e hipoacusia o sordera neurológica, y menos frecuentemente acortamiento del cuarto metacarpiano y malformaciones cardíacas o renales. Durante la niñez, pueden presentar microfalo (< de 2 cm de largo al nacer o < de 2.5 DS para edad) y/o criptorquídea. En edad puberal el tamaño testicular se correlaciona con el grado de déficit de LHRH. Las proporciones corporales inicialmente normales se hacen eunucoides a medida que avanza la edad. La adrenarquia se presenta a una edad normal. La resonancia nuclear magnética de cerebro puede mostrar hipoplasia o aplasia de los bulbos y/o cintillas olfatorias, aunque en alrededor de un 10% es normal. El diagnóstico diferencial con el retraso constitucional es difícil, y en general puede hacerse cuando el paciente llega a una edad ósea de 11 a 13 años, puesto que pacientes con retraso constitucional estimulados en forma aguda con LHRH, presentan una respuesta puberal de LH, no así los déficit de gonadotrofinas, que requieren estímulos prolongados para responder. Este patrón de respuesta sugiere que la falla es hipotalámica.

Otros cuadros de tipo genético que pueden presentar hipogonadismo hipogonadotrófico son los síndromes de Prader-Willi y Laurence-Moon-Bield. El primero se caracteriza por obesidad marcada, hipotonía, talla baja, manos y pies pequeños e intolerancia a los hidratos de carbono; es de presentación esporádica. El síndrome de Laurence-Moon-Bield tiene una herencia autosómica recesiva, y clínicamente se presenta con obesidad, retardo mental, polidactilia y retinitis pigmentaria.

 

Hipogonadismo Hipergonadotrófico (Falla gonadal).

 

Figura 8

Figura 9

Pacientes de 15 años, portadoras de Sindrome de Turner

 

 

De los hipogonadismos hipergonadotróficos en la mujer, la causa más frecuente es el síndrome de Turner. Es un trastorno esporádico que tiene una incidencia de 1/2500 a 1/10000 recién nacidas. El cuadro clásico (45,X) se caracteriza por talla baja, infantilismo sexual por gónadas disgenéticas y una serie de estigmas físicos: ptosis palpebral, micrognatia, boca de pescado, paladar ojival y anormalidades dentales, orejas y pelo de implantación baja, cuello ancho y corto, tórax en escudo con areolas mamarias separadas, anomalías cardíacas (coartación de la aorta, estenosis aórtica, válvula aórtica bicúspide), malformaciones renales, gastrointestinales (telangectasias, hemangiomatosis, enfermedad inflamatoria) y esqueléticas (cúbito valgo, acortamiento de cuarto metacarpiano, escoliosis, entre otras).Tendencia a presentar enfermedades autoinmunes (tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, diabetes mellitus). La inteligencia es normal, aunque pueden tener algunos problemas en la percepción temporo-espacial, coordinación viso-motora y habilidad matemática. Otro problema frecuente y que afecta el rendimiento escolar es el desarrollo de hipoacusia de conducción y neurosensorial, que siempre debe descartarse. Sólo el 60% tienen el cuadro clásico, el resto son mosaicos o alteraciones estructurales del cromosoma X. Estas pacientes tienen manifestaciones clínicas menos evidentes, siendo lo más constante la talla baja y grados variables de falla ovárica, desde una pubertad de inicio normal, con ciclos menstruales durante meses y posteriormente presentar una menopausia precoz (Figuras 8 y 9 y Curva de Crecimiento en Figura 10). El diagnóstico se hace con cariotipo.

 

Disgenesia gonadal pura. Son mujeres con infantilismo sexual, el cariotipo puede ser 46, XX o 46,XY sin anormalidad cromosómica identificable. Pueden ser de presentación esporádica o familiar. La disgenesia gonadal 46,XX, son mujeres con talla normal, genitales internos y externos femeninos normales. Habitualmente no inician pubertad, aunque ocasionalmente, en las formas incompletas las gónadas pueden producir estrógenos o testosterona. Si producen estrógenos habrá desarrollo mamario, iniciar algunos ciclos, y posteriormente presentar una amenorrea secundaria. Si producen testosterona, manifestarán grados variables de virilización (hipertrofia de clítoris, hirsutismo, acné).

 

Las mujeres con disgenesia gonadal 46,XY, tienen talla normal o grande, hábito eunucoide, genitales externos e internos femeninos. La formas incompletas pueden dar grados variables de ambiguedad genital. La presencia del Y, aumenta significativamente el riesgo de gonadoblastoma, de modo que está indicada la gonadectomía profiláctica. Se puede trasmitir en forma autosómica dominante, autosómica recesiva y más habitualmente ligada al cromosoma X.

 

La ooforitis autoinmune es una causa infrecuente de retraso puberal, generalmente se presenta como amenorrea secundaria y menopausia precoz. Habitualmente se asocia a otras enfermedades autoinmunes, especialmente insuficiencia suprarrenal, aunque también se puede presentar concomitante a hipotiroidismo, hipoparatiroidismo, anemia perniciosa, hepatitis crónica, candidiasis mucocutánea, vitiligo, alopecía y síndromes de malabsorción intestinal. Raras veces se demuestra falla ovárica autoinmune antes de los 20 años. Se han descrito diversos anticuerpos, algunos órganos específicos, otros contra el citocromo P450 donde se sintetizan enzimas de la esteroidogénesis. La terapia con glucocorticoides puede temporalmente mejorar la función ovárica.

 

 

 

Figura 11 Adolescente de 15 años, con hábitos eunucoides, ginecomastia, testes de 2 ml, escaso vello púbico.

 

 

En el varón, la causa más frecuente de hipogonadismo hipergonadotrópico es el síndrome de Klinefelter. Ocurre en uno de cada 600 recién nacidos varones, y posee una incidencia de 1 en 1000 en población masculina. En la etapa prepuberal se puede sospechar en pacientes con testes no descendidos o pequeños y/o con micropene, con talla mayor que lo esperado para la carga genética y relación segmento superior/inferior disminuído, incluso antes de la pubertad. En etapa puberal, el diagnóstico se plantea en pacientes con ginecomastia, grados variables de virilización (crecimiento peneano y vello púbico), pero con testes pequeños, de consistencia firme (Figura 10). La cromatina de Barr es positiva y el cariotipo más frecuente es 47,XXY, pudiendo tener múltiples X e Y.

 

En ambos sexos se ha observado un aumento de la prevalencia de falla gonadal secundaria al efecto citotóxico de la quimioterapia y/o radioterapia, como resultado de una mayor sobrevida de los pacientes con cáncer. En relación a radioterapia, una dosis de 4 Gy sobre los ovarios produce 30% de esterilidad en mujeres jóvenes y 100% en las mayores. La quimioterapia usada en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda, al igual que los compuestos nitrosos empleados en tumores cerebrales, producen extenso daño de las células germinales en ambos sexos.

 

El análisis de las otras causas de hipogonadismo enumeradas en la tabla 4, exceden el objetivo de esta presentación, pero están muy bien descritas en la bibliografía sugerida.

 

 

 

Enfoque del paciente con retraso puberal

La historia y examen físico deben estar orientados a descartar enfermedades crónicas, secuelas de injurias sobre SNC (hipóxica, traumática, infecciosa, radio o quimioterapia), trastornos del apetito, exceso de ejercicio, trastornos psicológicos, antecedente de criptorquidea, uso de drogas, manifestaciones de hipertensión endocraneana (cefalea, trastornos visuales) o de compromiso neurohipofisiario (polidipsia, poliuria, nicturia, enuresis secundaria) e hipotiroidismo. Se debe objetivar la velocidad de crecimiento y conocer edad de menarqia de la madre, estirón puberal del padre y de hermanos, historia familiar de retraso puberal y/o infertilidad, hiposmia o anosmia.

El examen físico debe evaluar: talla, índice de masa corporal, relación de los segmentos corporales, envergadura (no debe exceder más de 5 cm la talla, de lo contrario se está frente a un hábito eunucoide característico de los hipogonadismos); buscar estigmas de disgenesia gonadal u otros síndromes genéticos; manchas color café con leche en la piel (neurofibromatosis); vitiligo (enfermedad autoinmune); pigmentación patológica (déficit enzimáticos suprarrenales); evaluar olfato y examen neuro-oftalmológico (fondo de ojo, agudeza visual y campimetría por confrontación). Buscar la presencia de bocio, galactorrea, de ginecomastia; evaluar tamaño testicular y peneano en el varón. Consignar diámetro de las glándulas mamarias y aréolas en las niñas. Si el retardo puberal se asocia a retraso de crecimiento deben descartarse enfermedades crónicas endocrinas y no endocrinas. Testes pequeños y ginecomastia orientan a Klinefelter.

En la Tabla 5 se resume el estudio de laboratorio en estos pacientes. La evaluación de laboratorio debe incluir exámenes orientados a descartar desnutrición, enfermedades crónicas (sistémicas y endocrinas) y mediciones basales de gonadotrofinas (FSH, LH), estradiol o testosterona.

El diagnóstico de hipogonadismo hipergonadotrófico fácilmente se establece al encontrar FSH y LH basalmente elevadas concomitante con esteroides sexuales bajos. Sin embargo el diagnóstico diferencial entre retraso constitucional e hipogonadismo hipogonadotrófico es difícil de precisar, sobre todo si se emplean RIA convencionales para determinar FSH y LH, puesto que éstos no discriminan entre hipogonadismo hipogonadrófico y pubertad inicial. La determinación de LH matinal con RIA ultrasensible permite diagnosticar una pubertad inicial. El incremento > de 7.5 UI/L de LH (RIA convencional policlonal) posterior a la administración de 100 ug de LHRH, precede a los signos físicos de maduración sexual en menos de un año. En el varón una testosterona a las 8 AM > de 20 ng/dl predice crecimiento testicular (> de 4 ml) dentro de los próximos 15 meses en el 100% de los casos.

En los pacientes con retraso constitucional, la adrenarquia tambien se atrasa en relación a su edad cronológica, no así en los déficits de gonadotrofinas, de modo que si se mide DHEA-S (andrógeno exclusivamente de origen suprarrenal y marcador de la adrenarquia), generalmente está bajo en pacientes con retraso constitucional y normal en los déficit de LHRH.

Diversos estudios dinámicos han sido propuestos para discriminar entre retraso constitucional y déficit de gonadotrofinas (respuesta de PRL a TRH, a metoclorpramida, a domperidona, respuesta de LH a LHRH sensibilizado con LHRH agononistas, entre otros), sin embargo los resultados han sido inconsistentes.

A veces se requieren años de observación para establecer el diagnóstico diferencial, en general ausencia de caracteres sexuales o falta de respuesta de LH a LHRH a los 18 años, es altamente sugerente de deficiencia aislada de gonadotrofinas.

 

Tratamiento del retraso puberal

En el varón con retraso puberal constitucional, el tratamiento sólo está indicado si el paciente tiene problemas psicológicos y no presenta evidencias de virilización a los 14 años. Se puede tratar durante un período de tres a seis meses con dosis bajas de enantato de testosterona u oxandrolona, con lo que mejora transitoriamente su velocidad de crecimiento, se logra cierto grado de virilización y no se compromete su talla final. Las niñas, en general se ven menos afectadas psicológicamente, por lo que habitualmente no necesitan terapia de sustitución; si el retraso es muy importante, se pueden usar dosis bajas de etinil estradiol por tres a seis meses y luego observar la evolución.

En los hipogonadismos hipo o hipergonadotróficos, se deben administrar esteroides sexuales en dosis crecientes para llegar a la dosis total en dos a tres años, tratando de imitar el curso normal de la pubertad. En pacientes con déficit de gonadotropinas, debe igualmente efectuarse un tratamiento con esteroides sexuales, y en el momento que deseen fertilidad usar LHRH en pulsos mediante bombas de infusión.

El tratamiento del retraso puberal es de resorte del especialista.